«Новые» грабли ... или чему нас учит российский опыт внедрения GMP

Автор: Александр В. Александров

Основная задача бизнеса - удовлетворение потребностей его собственников. Ключевая ответственность бизнеса – обеспечение качества продукта. Мы живём в цивилизованном обществе, где установлены правила, которым мы должны следовать. Функция государства заключается в установлении неких правил, обеспечении условий для их соблюдения и отказ от вмешательства в то, во что не следует вмешиваться. Власть в лице государственных органов должна определять правила поведения на рынке не только для представителей бизнеса, но и для должностных лиц, представляющих интересы потребителя. 

Пациент не способен оценить качество лекарственного препарата. Но он почти всегда уверен, что он приобрёл в аптеке качественный препарат. Ведь аптека отпускает лекарства, качество, безопасность и эффективность которых проверены экспертным государственным органом, а, значит, проведены необходимые фармацевтические экспертизы и оценка условий производства. Логика проста: если препарат допущен на рынок, и если он продается в лицензированной аптеке, значит он качественный. Это и есть доверие пациента к государственной модели регулирования.

В октябре 2013 года, за 80 дней до точки «G», мир увидел российские правила GMP. И в преддверии Нового года эту тему успели обсудить не только отраслевые, но и общенациональные интернет-ресурсы и печатные СМИ. Они разнесли радостную весть о том, что с 1 января 2014 года все лекарственные препараты в аптеках России станут качественными. Кто-то, правда, предрекал пустые полки аптек, а кто-то- с надеждой ожидал отсрочки исполнения «наказания». Но все были единодушны в том, что это новые правила для работы фармацевтической отрасли.

Новые "старые" GMP 

Первые правила GMP появились в 1963 году. Сегодня, по большому счету, в мире существует 4 варианта GMP: 1) правила GMP Европейского Союза, 2) правила Соединенных Штатов Америки (cGMP), 3) правила GMP Всемирной Организации Здравоохранения (GMP ВОЗ) и 4) правила GMP Схемы Конвенции фармацевтических инспекций (GMP PIC/S). Все варианты правил схожи по идеологии и набору требований. Основные различия - в структуре требований и степени их детализации. С 2007 года правила GMP PIC/S активно гармонизируются с правилами GMP ЕС. Выбор той или иной модели GMP - это «система координат» для национальных систем обращения лекарственных средств. 

Государства с сильной регуляторной системой стремятся создавать свои стандарты и диктовать свои правила допуска препаратов на рынок. Остальные страны адаптируют свое законодательство к уже известным стандартам. Например, страны СНГ гармонизируют свое законодательство с правилами GMP, принятыми в ЕС и PIC/S, страны Африки, Азии - с GMP ВОЗ, Канада и Австралия - с сGMP (США). Выбор часто зависит от экспортного потенциала местных производителей и географии импорта. Яркий пример – Китай, где правила GMP, первоначально созданные по подобию cGMP (США), сейчас, в новой версии 2010 года, приближены к GMP ЕС.

Российские правила GMP нельзя назвать новыми требованиями. Попытки перейти на стандарты GMP в России предпринимаются с 1991 года. Сначала планировалось внедрить GMP в 1996 году, потом - в 2001, 2005, затем срок был перенесен на 2009, и, наконец, на 2014 год. Сейчас для отдельных групп препаратов уже объявлено, что GMP станет для них обязательным в 2016 год. Российские правила, утвержденные 10 октября 2013 года, - это не больше, чем в очередной раз редактированный перевод правил GMP Европейского Союза. И, к сожалению, не в самой удачной своей редакции. Несмотря на то, что переводы GMP ЕС на русский язык используются в России с 1998 года, текущая версия не лишена ряда недостатков. Проведенный анализ «новых» российских правил GMP показывает нарушение аутентичности перевода GMP ЕС. Есть технические ошибки, которые легко исправить – это неточности перевода, несогласованность терминологии, англицизмы и опечатки в единицах измерения. Но есть и недостатки, влияние которых еще предстоит пережить - это и исключение ссылок на европейские директивы без адекватной замены на конкретные требования, и искаженный (по сравнению с родительским текстом) смысл отдельных пунктов, и самостоятельно «дописанные» требования, выполнить которые невозможно. Отдельный акцент следует сделать на том, что в «новые» российские правила не включены документы Части 3 GMP ЕС, которые отражают современные тенденции развития фармацевтической промышленности. Все это не шаг вперед, а несколько назад, на 3-4 года.

Лебедь, рак и щука

Почему же мы не можем внедрить правила GMP уже на протяжении 20-ти лет? Из многочасовых дискуссий я сделал вывод, что именно непонимание сути и назначения GMP является основным источником сложившихся в России проблем с его внедрением. У нас как в басне: за подтверждение GMP отвечает Министерство промышленности и торговли, за качество лекарств - Министерство здравоохранения, о санитарном состоянии производства заключение дает Роспотребнадзор, а советы по перерегистрации для улучшения качества препаратов генерирует Министерство финансов. Возникает вопрос: «Почему так? Почему Минпромторг удостоен чести подтверждать соответствие GMP?». Сегодня сложно сказать, с чего все началось. Есть несколько версий. Одна из них, это ошибочный перевод термина «marketing authorization», как «торговая лицензия» (вместо «регистрационное удостоверение»). Другая версия: переход на GMP является частью стратегии «Фарма-2020». 

В пользу первой версии говорит то, что на протяжении двух десятилетий нам насаждается мнение, что GMP - элемент лицензирования производства. Однако выполнение более 40% требований GMP не может быть подтверждено при запуске нового завода. Реальная степень соблюдения этих требований становится очевидна спустя 2-3 года рутинного производства. В пользу второй версии свидетельствует то, что мы и сейчас продолжаем «кошмарить» исключительно российские предприятия, не проверяя соответствие GMP на иностранных площадках. Очевидно, сначала хотим разобраться со «своими», а уж потом смотреть на «чужих». Может и так. Всему свое время. Но реальность такова, что далеко не все действующие российские производства получат подтверждение GMP. Если все делать по-честному. Как результат, российские компании будут постепенно покидать российский рынок, а замещать их будут иностранные компании. Ведь у них соответствие GMP мы не проверяем. И это на фоне статистики, подтверждающей увеличение импорта ЛС на 6-8 % ежегодно. Не думаю, что в этом цель стратегии «ФАРМА-2020». 

Правила GMP – это лишь одно из звеньев государственной модели обеспечения качества. В систему надлежащих практик также входят: практика дистрибуции ЛС (GDP), аптечная практика (GPP), клиническая практика (GCP) и лабораторная практика (GLP). Соответственно, это требования для фармацевтических складов, аптек, клинических баз и лабораторий для доклинических исследований. Логика GMP заключается в принятии свода единых правил, по которым работают все без исключения производители лекарств. Соблюдение этих правил – гарантия качества препарата, надежности цепочки поставок и качества сырья, соблюдения технологии, отсутствия загрязнений. GMP – это гарантии надежности и достоверности данных, формирующих регистрационное досье, а значит гарантия эффективности лекарственного препарата и его безопасности для пациента. Без соблюдения GMP нельзя говорить о качестве ни дженерика, ни оригинального препарата. Только инспекции на соответствие GMP могут подтвердить, что образцы, использованные для клинических исследований, изготовлены по заявленной в досье рецептуре, из сырья заявленных производителей и по заявляемой технологии. Только инспекции могут подтвердить, что валидация и изучение стабильности действительно проводились, а условия производства и оснащенность лабораторий соответствуют выбранной технологии, спецификациям и уровню чистоты РЕГИСТРИРУЕМОГО препарата и т.д. Поэтому оценка соответствия GMP для каждой производственной площадки проводится первично на этапе регистрации КАЖДОГО препарата и, далее в ходе рутинного производства подтверждается каждые 2-3 года. И, обратите внимание, подтверждение GMP проводит регуляторный орган страны, в которой препарат регистрируется. Это значит, что если предприятие выпускает препарат, который регистрируется в 50-100 странах, такое предприятие потенциально могут посетить инспекторы из 100 государств. Регуляторный орган страны размещения производственной площадки зачастую выступает лишь поручителем перед другими государствами, например, выдавая сертификаты СРР. Иногда, местные инспекторы привлекаются к сопровождению «чужих» инспекций. Они не только перенимают опыт других регуляторных органов, но и могут обеспечить защиту интересов проверяемого отечественного предприятия, профессионально оппонируя зарубежным коллегам.

Наверное, не важно, какое ведомство в России будет нести ответственность за проведение инспекций на соответствие GMP. Это - предмет для дискуссии. Вопросы в другом: «Кто теперь отвечает за качество лекарственных препаратов, допускаемых на фармацевтический рынок России?», «Кто теперь отвечает за эффективность модели государственного обращения ЛС?». К чему мы пришли? В необдуманно созданной ситуации эксперты Минздрава лишены единственной возможности оценить достоверность материалов регистрационного досье, а инспекторы Минпромторга не могут провести инспекцию в объеме требований, заявленных в GMP, не имея на руках материалов регистрационного досье. И какова тогда цена такой экспертизы и такой инспекции? Например, кто завтра возьмет на себя ответственность за смерть пациента, если причиной тому станут нарушения технологии и условий производства, или перекрестное загрязнение препарата при системном нарушении GMP? Кто ответит за допуск недобросовестного производителя на российский рынок? В случае гибели пациента у кого спросить: «Кто открыл ворота крепости и впустил врага на нашу территорию с опасным товаром? Чиновник Минпромторга (подтвердивший соответствие GMP) или чиновник Минздрава (проводивший экспертизу препарата и материалов регистрационного досье)?» 

GMP-инспекторат

Итак, какое бы ведомство ни проводило инспекции, оно должно создать инспекторат. Пока решение есть только в отношении GMP – инспекторат создается на базе нового департамента Минпромторга. Дискуссии о том, кто будет проводить инспекции на соответствие GLP, GCP, GDP и GPP оставим для другой статьи. Важно понимать, что требования всех надлежащих практик сопоставимы между собой и требуют от инспектора близких компетенций (естественно, с учетом специфики работ объекта инспектирования). 

Однако функции инспектирования по факту переданы ФБУ «Государственный институт кровезаменителей и медицинских препаратов», которое не только является производителем ЛС, но и оказывает коммерческие услуги по научным исследованиям и разработкам. Предусмотрено проведение инспекций на соответствие GMP при лицензировании и для подтверждения действующих лицензий. Не предусмотрено проведение инспекций по результатам реконструкции, постановке на производство нового продукта или при внесении серьезных и критических изменений в регистрационное досье. Отсутствует какое-либо взаимодействие с органами Министерства здравоохранения. 

Любой инспекторат, если он заинтересован во вступлении в PIC/S или в двухстороннем сотрудничестве для взаимного признания результатов инспекции, должен иметь в штате достаточное количество квалифицированных инспекторов. И сразу возникает несколько вопросов: «Какая квалификация должна быть у инспектора?» и «Сколько инспекторов нам необходимо?». 

С квалификацией инспектора все просто. В фармацевтической отрасли есть понятие «Уполномоченное лицо». Это штатный работник производителя, ответственный за принятие решения о возможности выпуска серии препарата на рынок. На законодательном уровне уже установлены квалификационные требования к Уполномоченному лицу и предусмотрена процедура его периодической аттестации. Вполне закономерно, что и к инспектору должны предъявляться те же требования, включая базовое образование и необходимость аттестации в Министерстве здравоохранения.

С расчетом количества инспекторов также сложности не возникает. На одну инспекцию в среднем необходимо 12 человеко-дней (с учетом подготовки и составления отчета). Один инспектор может провести не более 15-20 инспекций в год. Как правило, инспекцию проводят 2-3 инспектора. Учитывая количество производственных площадок на территории РФ (а также необходимость в перспективе проверять ключевых зарубежных производителей), периодичность проверок 1 раз в 2-3 года и необходимые внеплановые проверки, могу предположить, что в инспекторате на постоянной основе должны работать не менее 60-70 инспекторов. Сегодня в России такой ресурс квалифицированных специалистов есть только у Росздравнадзора и Роспотребнадзора. Насколько целесообразно создавать еще одну структуру с аналогичными функциями – это вопрос к правительству. 

Куда сложнее вопрос о возможности привлечения инспекторов на договорной основе. Инспектор – это лицо, проводящее оценку в интересах государства. Это лицо, которое принимает решение о возможности допуска того или иного производителя на фармацевтический рынок. На основании инспекторского отчета могут (скорее, должны) приниматься официальные санкции: приостановление деятельности производственной площадки; приостановление оборота лекарственных средств; отказ в регистрации и информирование общественности и зарубежных регуляторных органов о недобросовестности или опасной деятельности производителя. Инспектор должен иметь допуск во все производственные и связанные с ними помещения, к материалам регистрационного досье, ко всем первичным данным о разработке продукта или любой его коммерческой серии, что часто относится к конфиденциальной информации. Такие права может иметь только государственный служащий. Инспектор должен полностью находиться под контролем Министерства, его деятельность не может пересекаться с объектом инспектирования и/или его конкурентами. Должны быть исключены все возможности реализации скрытых мотивов, например: мнимое самоутверждение, коррупционный интерес, промышленный шпионаж или подготовка рейдерского захвата.

Что мы видим в России? Статус инспектората Минпромторга не определен, также нет ясности в вопросах взаимодействия с Роспотребнадзором, Росздравнадзором и другими структурами Министерства здравоохранения по результатам инспекции (внесение изменений в регистрационное досье, аннулирование регистрационного удостоверения, отзыв серий и др.) Состав инспектората неизвестен общественности, требования к их квалификации не установлены на законодательном уровне, компетентность «действующих» инспекторов не подтверждена аттестацией, возможность общественного контроля деятельности инспектората заблокирована, не предусмотрена административная и уголовная ответственность за результаты его ошибочных суждений, необъективное применение норм GMP или коррупционные правонарушения. Не установлена процедура привлечения технических экспертов по особым производствам (например изготовления радиофармацевтических препаратов или микробиологического синтеза). 

Есть вопросы и к финансированию деятельности инспектората. Предварительно озвученная стоимость одной инспекции для отечественных производителей - порядка 3 млн рублей (около 70 тыс. евро). В то же время регуляторные органы, имеющие аналогичные надзорные функции (например, Росздравнадзор, Роспотребнадзор, или FDA, EMA), финансируются преимущественно за счет средств федерального бюджета. Общемировая практика – это бесплатная оценка соответствия GMP для национальных производителей. И бесплатная процедура признания результатов других инспекций, либо проведение инспекции на договорной основе для иностранных производственных площадок. В большинстве стран стоимость зарубежной GMP-инспекции установлена в диапазоне 30-35 тыс. евро.

Перспективы гармонизации 

Исходя из утвержденного Евразийской экономической комиссией плана мероприятий по взаимному признанию регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, произведенных в государствах-членах ТС в условиях GMP, российские правила GMP проживут недолго. 

В ближайшее время должны быть подготовлены единые правила GMP Таможенного союза. Создание единых правил – верное направление. Это позволит упростить доступ на рынки других стран и сократить объем дублирующих инспекционных проверок. Для производителя – это экономия затрат на сопровождение регуляторных инспекций, для государства – снижение нагрузки на национальный инспекторат с помощью схемы взаимного признания результатов инспекции. Но, опять же, есть ряд проблемных вопросов. 

Во-первых, не решен вопрос о создании единого инспектората и места его дислокации. Да и создание его может оказаться неэффективным. Для реализации функций единого координационного центра достаточно сформировать межгосударственную комиссию по гармонизации требований к инспектированию с постоянно действующим секретариатом. 

Во-вторых, правила GMP стран-участниц Таможенного союза имеют разную степень соответствия родительскому тексту GMP ЕС. В Беларуси действует аутентичная версия GMP ЕС 2013 года, в Российской Федерации – в правилах отсутствует Часть 3, кардинально меняющая акценты внедрения фармацевтической системы качества, а действующие правила GMP Республики Казахстан имеют 10-ти летний «разрыв» с актуальным текстом европейских правил. Невольно возникают вопросы. Будут ли предоставлены дополнительные сроки для производителей Казахстана, необходимые для преодоления уже существующего разрыва требований? Включат ли в версию GMP Таможенного Союза Часть 3 GMP, или Беларусь будет вынуждена отказаться от современных требований к фармацевтической системе качества? 

Бесспорно, озвученные проблемы системно тормозят развитие фармацевтической отрасли России. Но они могут быть решены достаточно быстро. Важно отказаться от «полюбившейся» регулятору тактики переноса сроков обязательности GMP, даже для «своих». Мнение о том, что перенос сроков защищает отечественного производителя неверно по сути. Каждый год переноса сроков снижает конкурентоспособность отечественных производителей, закрывает для них рынки других стран и открывает собственный рынок всем недобросовестным и/или беспечным производителям, а главное - уничтожает мотивацию собственников предприятий (а зачем что либо делать, если все равно срок перенесут?). Но и в GMP 2014 года я все-таки не верю. Моя позиция не изменилась. За последние четыре года государство ни на шаг не продвинулось в развитии концепции надлежащих практик. GMP – это не евроремонт с многомиллионной сметой, это, прежде всего, эффективная система качества. Поэтому внедрение GMP занимает в среднем 5-7 лет. И поэтому GMP не может быть ключевым элементом системы лицензирования производства. Более того – это пагубно. Уже сегодня мы видим результаты таких манипуляций – экспорт отечественных препаратов практически остановлен. GMP –это элемент обеспечения качества и безопасности ЛС, а инспекция на соответствие GMP – часть процедуры регистрации лекарственных препаратов. Готов на эту тему спорить!

- КОНЕЦ-