Проблемные вопросы GMP/GDP. Интерпретация условий хранения. Часть 1
В сфере обращения лекарственных средств нет более употребляемого набора шаблонных фраз нежели условия хранения. Они упоминаются везде: на упаковке субстанций, на вторичной упаковке лекарственного препарата, в лицензионных условиях, в руководящих указаниях по надлежащим практикам, регуляторных инструкциях по обращению разных категорий лекарственных средств и т.п. Всегда когда речь заходит о «контролируемых условиях хранения» все понимают под ними условия (например, влажность, температура, свет), которые должны быть обеспечены при транспортировании, хранении и применении лекарственного средства исходя из рекомендаций изготовителя. Все понятно, но смущают формулировки. Начиная размышлять о них глубже появляется множество вопросов, например: «не более +25 С?», а тогда сколько будет «не менее»?; «сухое место», а когда уже «влажное»?; «прохладное место», а это разве не «холодное»?; «защищенное от света место» – это наверное темное? Это не только отечественная проблема. За рубежом аналогичные фразы: «Do not store above 25 оС» или «Store below 25 оС in a dry place», иногда добавляется «Store in the original package» и (или) «Protect from light», хотя часто информация об условиях хранения вообще отсутствует.
Широко употребляются, везде встречаются, но многие с ними ошибаются. Нет ни одного хорошо структурированного руководства по интерпретации условий хранения. Поэтому субъекты рынка обращения продолжают ждать детальные разъяснения от регуляторных органов, а последний живет мыслью, что все очевидно и понятно из Фармакопеи.
Сама идея для этой статьи направлена на понимание. Эта попытка активировать процесс публичного обсуждения всеми употребляемых формулировок условий хранения лекарственных средств (АФС и ГЛС). Это важно хотя бы потому, что нарушение условий хранения, вследствие их непонимания, является известной причиной для большинства отозванных с рынка лекарственных препаратов.
Температура хранения
− холодильник (+5 С) и
− морозильная камера (-20 С).
Таблица 1 – Стандартные режимы хранения лекарственных средств [1, 2]
Допустимые интервалы и рекомендации по формулировкам температурного режима хранения представлены в таблице 1. Часто только этих режимов недостаточно, необходимо учитывать особенности лекарственных форм, упаковочных материалов, региональные нормативы, климат и даже частую смену погоды. Это привело к тому, что на локальном уровне введены дополнительные режимы. Для лекарственных средств это:
- От -5 до -18 С;
- Не выше +8 С;
- Не ниже +8 С;
- Не выше +15 С;
- От +15 до +25 С и
- Не выше +30 С.
Каждый из них является частным случаем одного из трех основных температурных режимов, указанных в таблице. Так, условия хранения от -5 до -18 оС это частный случай для хранения в морозильной камере. Если стандарты СССР, и впоследствии стандарты стран СНГ, предполагаю хранение в морозильной камере преимущественно в диапазоне -18-24 С, то западные страны (ЕС, США) подходят к этому вопросу с позиции энергоэффективности. При этом не стоит забывать, что в советских стандартах [11] также были предусмотрены аналогичные режимы низкотемпературного хранения (-6; -12; -18 С)
Условия хранения при температуре не выше +8 оС – это тот же основной режим хранения в холодильнике (+2…+8 оС), только не столь жесткий по минимальной температуре и характерный для продуктов, которые не бояться возможного замораживания (минусовых температур). Хранение при температуре не ниже +8 оС наоборот предполагает, что не допускается охлаждение продукта, а значит его нельзя размещать в обычном бытовом холодильнике. Иногда эти условия путают с режимом хранения +8+15 С (прохладное место). Это не верно. Всегда когда заявлен односторонний интервал акцент делается именно на указанное значение. Итак, хранение при температуре не ниже +8 С является частным случаем хранения при комнатной температуре (от +8 до +25 оС). А вот условие «Хранить при температуре не выше +15 оС», - это частный случай хранения продукции (преимущественно субстанции, полупродукты) в холодильнике, когда хранение в нем является приоритетным, но допускаются не столь жесткие температурные условия на этапах обращения (например, холодильники класса ST, T [11]). Этот режим интерпретируется как хранение при температуре +2+15 С.
Широко известный режим «Хранить при температуре от +15 до +25 оС» – частный случай хранения при комнатной температуре, но применяется исключительно в профессиональной среде для поддержания параметров работы системы вентиляции и кондиционирования воздуха в складской зоне. Для потребителя такая фраза не может быть приемлемой вследствие отсутствия с его стороны контроля температуры по указанному диапазону.
Заявляемый режим «Хранить при температуре не выше +30 оС» тоже частный случай хранения при комнатной температуре, расширяющий ее диапазон до +30 С только для конечных потребителей, живущих в III и (или) IV (А,В) климатических зонах. Для субъектов рынка обращения лекарственных средств такие условия на упаковке все равно всегда означают хранение в контролируемом диапазоне +15+25 оС.
Комнатная температура
Два из трех основных режима, морозильная камера и холодильник – это искусственно поддерживаемые системы, и вопросы их функционирования не вызывают больших споров у специалистов. Однако третий режим – комнатная температура – требует более осторожного подхода ввиду высокой естественной изменчивости.
Еще два десятка лет назад для обозначения условий хранения использовалась простая фраза «Хранить при комнатной температуре». Однако на этапе гармонизации требований к лекарственным средствам в рамках ICH (начиная с 1991 г.) от этого термина пришлось отказаться, заменив его на «Хранить при температуре не выше +25 оС». Это связано с различиями регионов ICH, в каждом из которых официальная трактовка комнатной температуры предполагает разные диапазоны. Например, на территории США комнатной считается температура между +15 и +30 С, в европейских странах от +15 до +25 оС, а в Японии вообще от +1 до +30 оС.
После актуализации документов ICH Q1 под комнатной температурой принято считать температурный интервал от +2 до +25 оС для стран мира, находящихся в I и II климатической зонах, или интервал от +2 до +30 оС для стран из III, IVA и IVB климатических зон соответственно. Распределение стран по климатическим зонам предложено в руководящих указаниях Всемирной организации здравоохранения [3].
Где искать прохладное место?
До сих пор условия хранения «в прохладном месте» декларируется для хранения лекарственных препаратов. Отечественным специалистам эти условия, с диапазоном +8+15 С, хорошо знакомы по настойкам, для которых в ГФ СССР XI изд. были заявлены именно условия хранения в прохладном месте. Опять же нельзя сказать, что это уникальная отечественная практика. Аналогичные условия хранения декларируются и в США, и в Великобритании, где на потребительской упаковке лекарственного препарата также можно встретить фразу «Store in cool, dry place».
Проблема в другом. Между нашими странами есть отличия в восприятии такого температурного диапазона. Например, в Европейской фармакопее такие условия не предусмотрены для коммерческих лекарственных средств. Сам термин «прохладное место» присутствует, но с оговоркой, что его использование применимо при описании аналитических методик в фармакопейных монографиях. Нет таких условий хранения и в руководящих указаниях ICH Q1, которые устанавливают правила исследования стабильности всех лекарственных средств по одному из трех стандартизованных режимов (см. таблицу). А вот Фармакопея США (USP-NF) их как раз не исключает. Фармакопейная статья «Общие требования и замечания» USP трактует «прохладное место» как «место с температурой от +8 до +15 оС» и оговоркой, что «лекарственное средство для которого предполагается такое хранение также может храниться в холодильнике, если иначе не указано в частной фармакопейной монографии». Аналогичная трактовка предложена в руководящих указаниях ВОЗ [1] как «Хранить при температуре не выше +15 оС» (от +2 до +15 оС) и в новой российской фармакопее ГФ XIII изд. [4]. Но эти условия не совсем то же самое (см. выше). Получается, в международной практике в отличие от советских нормативов, хранение в прохладном месте рассматривается как частный случай, такой своеобразный промежуточный режим между холодильником (от +2 до +8 С) и комнатной температурой (от +2 до +25 оС), предполагающий хранение в диапазоне от +2 до +15 оС. И только декларируемые условия «Хранить при температуре не выше +15 оС, не допускать охлаждения» будут соответствовать привычному нам режиму +8+15 оС.
Условия хранения в прохладном месте больше характерны для субстанций и полупродуктов в незавершенном производстве, реактивов и образцов в аналитических испытаниях. Это выгодно для поставщиков субстанций, так как можно постоянно хранить продукт в стационарной холодильной камере, а транспортировать в менее жестких условиях изотермического кузова. Это нужно для уточнения условий обращения с реактивами в аналитической лаборатории. Но это неудобно для готовой продукции. Здесь этот режим скорее вызывает проблемы на конце цепочки распределения. Например, при продаже в аптеке необходимо постоянно разъяснять пациенту, что препарат должен храниться в холодильнике или при комнатной температуре, но подальше от источников теплового излучения – это может быть и шкафчик на кухне, вдали от газовой или электроплиты, и платяной шкаф в гостиной, который находится вдали от окон и камина, и даже тумбочка в прихожей... везде, где нет источников теплового излучения.
Как найти себе проблему?
Выбор температурного режима хранения для лекарственного препарата всегда осуществляется на этапе его разработки и зависит от многих факторов, и не в последнюю очередь от коммерческих, например: назначение срока годности, логистические затраты, особые условия обращения и др. Выбор одного из трех основных режимов хранения, обеспечивает одинаковое понимание его температурного интервала у всех субъектов цепочки распределения лекарственных препаратов, от дистрибьютора до аптек и пациента. Декларирование любых других условий может провоцировать их непреднамеренное нарушение вследствие незнания или непонимания, отсутствия технических возможностей. Может случиться, что дистрибьюторы и (или) аптеки не будут располагать оборудованной зоной для нестандартного режима хранения, а значит это либо автоматически потребует затрат на ее создание и последующее обслуживание, либо увеличит риск ненадлежащего хранения препарата в стандартных зонах. Например, до сих пор некоторые лекарственные препараты отечественного производства имеют режим хранения при температуре +18+20 С. Это препараты «пенсионного возраста», стандартизация которых проведена еще во времена СССР по ГФ IX – XI изд., когда «комнатная температура означала хранение при +18+20 С», и производители до сих пор не обеспечили актуализацию своего регистрационное досье. Уверен, что всем нам интересно посмотреть как субъекты, пока еще имеющие лицензии на оптовую и розничную торговлю, обеспечивают соблюдение заявленных условий в очень узком диапазоне до 2 С.
Никогда не надо искать проблему. Достаточно: 1) немножко думать, 2) исследовать стабильность одновременно в смежных (стандартизованных) температурных режимах и 3) выбирать тот основной режим или, на худой конец, его частный случай, который обеспечивает выгодные конкурентные преимущества. Регуляторный орган также должен: 1) думать о всех субъектах (производители, дистрибьюторы, аптеки и пациенты); 2) не допускать к регистрации лекарственные препараты с нестандартными режимами хранения, а при одобрении частного случая 3) получать убедительные доказательства его необходимости, отсутствия альтернативы, а также 4) включать разъяснения в инструкцию по медицинскому применению и (или) листок-вкладыш.
Температура не самая большая проблема в интерпретации декларируемых условий хранения лекарственных средств. Куда интереснее история о защищенном от света и сухом месте.
Защищенное от света место
Часто лекарственные препараты, произведенные для рынка постсоветских стран, содержат фразу «Хранить в защищенном от света места».
Исходя из определения, представленному в Фармакопеях [5, 6], «если в документации на продукт указаны условия хранения в «защищенном от света месте», это всегда означает, что следует принять меры, предотвращающие попадание прямого солнечного света, любого другого яркого света, а также ультрафиолетовых лучей, например, путем использования посуды из специального стекла или другого светонепроницаемого материала, работы в затемненной комнате и даже использование мебели, выкрашенной изнутри в черный цвет и т.п.».
У этой фразы нет четкого разъяснения со стороны отечественных регуляторных органов. И именно она уже несколько десятилетий будоражит всех фармацевтов. Во-первых, непонятно к чему она относится, во-вторых непонятно чего мы боимся. Например, к чему относится фраза «Хранить в защищенном от света месте», указанная на пачке (вторичной упаковке) лекарственного препарата? Может она относится к самой пачке, в которой содержится контейнер с лекарственным препаратом? Либо к самому контейнеру (первичной упаковке), либо непосредственно к самой лекарственной форме?
Такие смешные вопросы, и ответ очевиден, но до сих пор в актах проверки аптек проверяющие от регуляторных органов разной подчиненности, фиксируют нарушения типа: «На момент проверки было выявлено, что лекарственные препараты на вторичной потребительской упаковке которых указано «Хранить в защищенном от света месте» находились в холодильнике со стеклянными дверями с прямым доступом искусственного освещения», красиво сопровождая последующим предписанием устранить нарушение, «заклеив дверцу холодильника светонепроницаемой пленкой». По мнению проверяющих «выставлять на витринах и на полках в торговом зале, в том числе в холодильниках со стеклянными дверцами, можно только пустые вторичные упаковки, а препараты в первичной упаковке должны из них выниматься и храниться в закрытом шкафу, выкрашенном изнутри черной краской» [6-8]. – Написано же на упаковке! Читайте!
Здесь возникает следующий вопрос: «А зачем? Чего мы боимся?». Действительно свет может оказывать воздействие на структуру веществ, вызывать в них изменения, провоцировать разложение и ухудшение других критических характеристик. Но, позвольте! Это может быть актуально для субстанций, тогда как лекарственный препарат уже находится в защитной упаковке и, очевидно влияние света здесь преувеличено.
Посмотрите в мировые фармакопеи (USP, Eur.Ph.), загляните в руководящие указания ВОЗ [1, 9] и ICH [10]. Везде заявлено следующее правило: «светочувствительные лекарственные препараты должны быть упакованы в светозащитную потребительскую упаковку и (или) должны храниться в защищенном от света месте». Ответственность за защиту лекарственного препарата от света всегда возложена на владельца регистрационного досье. Это он должен выбрать приемлемый способ защиты: либо подбирая лекарственную форму (например, покрытие таблеток оболочкой, наполнение в твердые капсулы), либо упаковывая препарат в светонепроницаемую первичную упаковку (например, тубы алюминиевые, фольга, флаконы из темного стекла и др.) и (или) защитную вторичную упаковку. И тогда фраза «Хранить в защищенном от света месте» на упаковке препарата по-сути становится бесполезной для участников цепочки распределения лекарственного препарата, включая пациента.
Полезно вспомнить и о запросе компании «Новартис Консьюмер Хелс Швейцария» на российском рынке. В декабре 2003 года на ее запрос Институт стандартизации лекарственных средств, г. Москва, на тот момент считающийся профильной экспертной организацией, представил следующие разъяснения (исх. № 1650 от 15.12.2003 г.): «Упаковка препарата в такую первичную упаковку, как флаконы темного стекла, туба алюминиевая, одноразовые пакетики из комбинированного материала полиэтилен/алюминиевая фольга/полиэтилен/бумага, непрозрачный пластиковый флакон из полиэтилена низкой плотности, туба непрозрачная пластиковая с последующим вложением их во вторичную потребительскую упаковку (коробку или пачку картонную) позволяет обеспечить условия хранения препарата «в защищенном от света месте» при естественном и искусственном освещении в аптеке».
Этот ответ идентичен интерпретации зарубежных регуляторных органов, которые признают размещение лекарственной формы внутри первичной и (или) вторичной упаковки как «защищенное от света место». И только в исключительных случаях, когда такая защита невозможна без потери качества лекарственной формы, приходится выбирать наименьшее зло и использовать в маркировке лекарственного препарата предупредительную надпись «Store in the original package» и (или) «Protect from light».
Возвращаясь к вопросу «Чего мы боимся?» есть другой ответ. Прямые солнечные лучи, особенно падающие отвесно (не по касательной) или источник искусственного света высокой мощности, расположенный в непосредственной близости от лекарственного препарата, не только способны проникать внутрь контейнера (с этим вроде разобрались), но и будут нагревать потребительскую, групповую и даже транспортную упаковку и ее содержимое, тем самым провоцируя старение лекарственного препарата, негативно влияя на его безопасность и эффективность.
Поэтому фраза «в защищенном от света месте» остается необходимой для текста нормативных документов, устанавливающих требования и правила приемки, хранения, отгрузки и транспортирования лекарственных средств. Это значит, что нельзя допускать длительное нахождение препарата (независимо от типа его упаковки) на солнце, в том числе возле окон на складе или в зонах приемки и (или) отгрузки, а также возле других источников света, генерирующих сильное тепловое излучение.
И все бы ничего, только это не последняя проблема по хранению лекарственных средств. Еще есть «сухое место» - пожалуй, самое загадочное место на маркировке лекарственных препаратов.
Но об этом в следующей статье.
См. продолжение...
Библиография:
1. WHO guide to good storage practices for pharmaceuticals. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. Thirty-seventh report. Geneva, World Health Organization, 2003, Annex 9 (WHO Technical Report Series, No. 908)
2. ICH Q1A(R2) Guideline Stability Testing of New Drug Substances and Products, 2003.
3. Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products, Annex 2, WHO Technical Report Series, No. 953, 2009
4. ГФ XIII Государственная Фармакопея РФ, с.208-216, 2015
5. Фармакопея США (USP-NF)
6. ГФ XII, c. 212-213 (ОФС 1.1.0010.15).
7. Инструкцией по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения, утв. Приказом Минздрава РФ от 13.11.1996 г. № 377.
8. Правила хранения и транспортировки лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники в условиях, обеспечивающих сохранение их безопасности, эффективности и качества, утв. Постановлением Правительства Республики Казахстан от 23.12. 2011 года № 1595
9. Model guidance for the storage and transport of time- and temperature–sensitive pharmaceutical products, Annex 9, WHO Technical Report Series, No.961, 2011.
10. Stability testing: Photostability testing of new drug substances and products, ICH Q1B, 1996
11. ГОСТ 16317-87 Приборы холодильные. Электрические бытовые. Общие технические условия.
Версия для печати