Пятый принцип GMP: управляемые производственные процессы

Александр В. Александров

Президент группы компаний ВИАЛЕК, Исполнительный директор Международной Фармацевтической Ассоциации Уполномоченных Лиц, аудитор Европейской Организации Качества (EOQ)

Качество (эффективность, безопасность и соответствие спецификации) лекарственного препарата закладывается на этапе его разработки (ICHQ8), подтверждается на этапе масштабирования и валидации процессов, обеспечивается в ходе рутинного коммерческого производства и должно сохраняться на этапе дистрибьюции. Качество лекарственного препарата обеспечивается путем бескомпромиссного соблюдения производственной документации, принципов GMP и обязательств в регистрационном досье.

Ключевые требования

Соответственно, ключевые требования, которые предъявляются к технологическому процессу, следующие:

• Надлежащее обращение сырья, упаковочных материалов, полупродуктов и готовой продукции.
• Работа только по утвержденным инструкциям. Любые отклонения от инструкций должны регистрироваться и надлежащим образом расследоваться.
• Любые изменения, которые могут оказывать влияние на качество продукции, должны оцениваться до момента их внедрения. Отсутствие и/или последствия такого влияния необходимо документально подтверждать.
• Необходимо поддерживать эффективные программы предотвращения загрязнений продукции на всех этапах ее производства.
• Переработка и повторная обработка продукции, повторный выпуск возвращенной продукции возможны только после оценки риска для потребителя.

Предотвращение загрязнений

В фармацевтическом производстве необходимо исключить возможность химических (остатки АФИ, продуктов разложения, моющих и дезинфицирующих средств), физических (частицы металла, пластика, дерева, различные волокна) и биологических (микроорганизмы, грибы, эндотоксины) загрязнений.Для создания надежной системы предотвращения загрязнений необходимо провести всеобъемлющую оценку рисков (ICHQ9) и ее результаты включить в документацию для персонала.

Крайне важно исключить не только риски загрязнений, но и возможность перепутывания или подмены. Для этого все рабочие зоны и используемое оборудование должны поддерживаться в чистоте, регулярно проверяться на отсутствие остатков предыдущей продукции и работоспособность контролирующих устройств (датчики, детекторы и блокирующие устройства).

Эффективность мероприятий по предотвращению загрязнений должна подтверждаться при самоинспекциях, валидации очистки и имитации процесса с использованием питательных сред (для асептического производства).

Технологический процесс

Для изготовления продукции должны использоватьсяутвержденные технологические инструкции и инструкции по упаковке. Воспроизводимость технологического процесса необходимо подтверждать валидацией отдельно для каждого размера серии. Без положительных результатов валидации невозможно начало коммерческого выпуска лекарственного препарата. Более детально о валидации процессов мы поговорим, раскрывая десятый принцип GMP. Любопытный читатель может разобраться с этим вопросом в Приложении 15 GMP, или на нашем семинаре 6-10 февраля 2012 года в Алматы (см. сайт www.vialek.kz).

Для уверенности в качестве полупродуктов и готовой продукции необходимо обеспечить представительность отбираемых проб и наладить статистическое управление процессом. Стратегия контроля качества должна охватывать все критические свойства продукции и критические параметры производственного процесса. Современное понимание качества предполагает обязательную устойчивость процесса, когда показатели качества препарата получаются близкими, насколько это возможно, к номиналу. В результате, статистически управляемый процесс, будет ориентирован не на границы допуска, а на номинальное значение показателя (центр поля допуска), и всегда находиться в пределах заданных границ,включая те условия, которые создают высокий риск для ошибок производственного процесса.

Взаимосвязь элементов системы качества при изготовлении продукции представлена на схеме 1.

Маркировка статуса

Для прослеживаемости статуса продукции, для предотвращения ее загрязнения и поддержания информированности персоналаочень важно обозначать статус каждого контейнера с сырьем, промежуточных емкостей (бинов, лотков), единиц оборудования и помещений. Под маркировкой статуса для продукции понимается идентификация сырья, упаковочных материалов, полупродуктов и готовой продукции этикетками «Одобрено», «Карантин», «Отклонено» или «»Брак» и т.п.; для объектов инфраструктуры (оборудование, помещения) – этикетками «В работе, «Очищено», «Подлежит очистке» и т.п.

Как правило, для маркировки статуса применяется принцип «светофора»: зеленый цвет – разрешено использовать, желтый – использование ограничено, находится на испытании, и красный – использовать нельзя. Такая маркировка позволяет унифицировать систему идентификации статуса продукции и выработать у персонала единое цветовое восприятие.

Сырье и упаковочные материалы

Выбор, одобрение и поддержание отношений с поставщиками является важным процессом в системе качества производителя лекарств. Нашей команде часто приходится наблюдать, как отечественные компании строят свою стратегию работы с поставщиками по принципу «числом побольше, ценою подешевле». Но если фармацевтическая компания торгуется о цене сырья и скрупулезно высчитывает «приемлемую» долю брака, без надлежащей оценки поставщика, это больше похоже на «азартные игры».Проблемы с качеством сырья могут стоить имиджа, формируемого десятилетиями, а замена производителя активной субстанции требует значительных финансовых расходов и времени (не менее 8-12 мес.). Важно понимать, что отсутствие системы управления поставщиками, делает фармацевтическое производство не только непредсказуемым, но и неуправляемым.Однако одобренный надежный поставщик это необходимое, но не достаточное условие производства. Необходимо иметь систему планирования, надежный контроль качества, компетентный и мотивированный персонал и т.п.

Каждая серия сырья и упаковочных материалов при поступлении подлежит входному контролю качества по утвержденным спецификациям. Причем, в соответствии с Приложением 8 GMP, если не проведен аудит поставщика, при входном контроле необходимо подтверждать подлинность продукта в каждой единице тары поступившего сырья. Этот принцип распространяется и на остаток сырья, который по той или иной причине возвращается из производства.

Полупродукты

При изготовлении полупродуктов необходимо помнить о важности соблюдения технологических инструкций и регистрации всех отклонений. Любые изменения в производственном процессе, последовательности выполняемых операций или спецификациях качества полупродуктов должны регистрироваться и одобряться еще до их внедрения. Для гарантии качества необходимо отслеживать сходимость результатов контроля не только при изготовлении серии, но и между различными сериями.

Одним из критических вопросов производства является оценка стабильности полупродуктов. Необходимо установить предельные сроки для хранения полупродуктов и нефасованной продукции. Обоснование сроков промежуточного хранения должно подтверждаться результатами изучения стабильности (ICHQ1).

Готовая продукция

Серия готовой продукции должна соответствовать размеру, заявляемому при регистрации лекарственного препарата. Все факты значительных отклонений фактического выхода от регламентного размера серии, любые нестыковки в материальном балансе серии по сырью, полупродуктам и/или упаковочным материалам должны регистрироваться и тщательно расследоваться до выпуска серии.

Одним из ключевых требований GMP является то, что серия готовой продукции может быть передана в реализацию только после разрешения Уполномоченного Лица. И такое разрешение основывается не столько на результатах выборочного контроля качества образцов серии, сколько на результатах оценки производственной документации, сопоставления ее с данными контроля качества и показателями функционирования системы качества. До момента выдачи разрешения на реализацию необходимо обеспечить надлежащее хранение серии готовой продукции в карантинной зоне с ограниченным доступом.

Политика переработки и повторной обработки

Важно помнить, что переработка или повторная обработка полупродуктов и готовой продукции допускается в исключительных случаях и только после оценки возможных последствий для качества и одобрения Отделом контроля качества. Часто можно услышать мнение о том, что это запрещено. Нет, не запрещено, но и, как правило, не целесообразно! Например, когда речь идет о «спасении» 1-3 кг таблеточной массы или некондиционных таблеток, оцените стоимость этих 1-3 кг и сопоставьте с затратами на подтверждение соответствия выпущенной продукции (переконтроль ОКК, подтверждение стабильности, потеря времени на принятие решений и т.п.). Вы увидите, что затраты на контроль качества просто выше чем цена «спасения» некондиционной таблетки. Другой вопрос, когда речь идет о переработке всей серии продукции. Цена продукции зачастую на порядок выше цены на подтверждение соответствия. Но и тут, важно помнить ключевой принцип работы в фармацевтическом производстве «Не навреди!».

Насколько Вы уверены, что перерабатывая серию продукции, Вы не продуцируете новые риски для потребителя? На чем основана Ваша уверенность? Например, одним из одиозных требований GMP считается «Продукция, возвращенная с рынка, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, подлежит уничтожению, если не подтверждено ее соответствие установленным требованиям. При любых сомнениях в отношении качества повторное использование или повторных выпуск продукции недопустимо» (см. Часть 1 GMP, раздел 5, пункт 65). Т.е. получается, что когда от дистрибьютора по любой причине возвращается продукция, она подлежит уничтожению? В идеале «ДА!». Однако всегда есть два выхода – если Вы уверены в том, что на протяжении всего периода продукция хранилась в надлежащих условиях (температура, влажность), никто ничего не перепутал, невозможна подмена продукции, есть приемлемая оборачиваемость, результаты переконтроля образцов возвращенной продукции соответствуют спецификации,– тогда Уполномоченное Лицо вправе принять решение о возобновлении реализации такой серии или ее переработки с последующей оценкой.И естественно, в последующем нести ответственность за каждое такое решение.

Заключение

По своей сути, фармацевтическое производство не является сложным процессом. Однако производитель несет ответственность за качество выпускаемых лекарственных препаратов. И это в свою очередь, требует четкости и скрупулёзности от задействованного персонала, прослеживаемости всех его действий при выполнении любых производственных операций. Именно от того, как организованы производственные процессы, насколько они стабильны и воспроизводимы, зависит судьба фармацевтической компании, ее акционеров и всего персонала. 

Статья опубликована в газете "Казахстанский Фармацевтический Вестник"