Обзоры качества выпускаемой продукции

Обзоры качества продукции (Product Quality Review) – это прямое нормативное требование, связанное с регулярной (периодической) ретроспективной оценкой качества каждого лекарственного препарата, которая проводится как правило ежегодно для документального подтверждения стабильности процессов, пригодности применяемых спецификаций и выявления возможных улучшений. Без проведения обзоров качества сегодня невозможно подтвердить соответствие требованиям GMP, привести регистрационное досье в соответствие с правилами регистрации в Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС). Требования к проведению представлены в пунктах 1.10-1.11 Части 1 GMP (ЕС, ЕАЭС), 2.50-2.51, 12.60 Части 2 GMP (ЕС, ЕАЭС), §221.180 (е) Кодекса Федеральных правил США (том 21 CFR), в руководящих указаниях ICH Q7 и ICH Q10 и др.

Авторы: Елена Садыкова, Начальник ОКК "Татхимфармпрепараты",
Александр Александров, Виалек

Англоязычное слово «review» означает «обзор», «пересмотр», «переоценка» и др. В русскоязычной среде укоренилось словосочетание «обзор качества».

Назначение Обзоров качества

Впервые требование о проведении периодических обзоров качества для всех зарегистрированных лекарственных средств и используемых АФС было включено в правила GMP в октябре 2005 года. Это стало результатом опыта, накопленного уполномоченными органами. В какой-то мере это заимствование из практики организаций, работающих по ISO 9001, где имеется требование проводить периодическую оценку эффективности системы качества в ходе анализа со стороны руководства.

Так, пункт 1.10 Части 1 GMP содержит следующее требование:

«Следует РЕГУЛЯРНО проводить ОБЗОРЫ КАЧЕСТВА всех зарегистрированных произведенных лекарственных препаратов, в том числе изготовляемых только на экспорт, с целью ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ПОСТОЯНСТВА имеющегося ПРОЦЕССА, СООТВЕТСТВИЯ действующим СПЕЦИФИКАЦИЯМ как на сырье, так и на готовую продукцию, с целью ВЫЯВИТЬ какие-либо ТЕНДЕНЦИИ и ВОЗМОЖНОСТИ для усовершенствования продукции и процесса. Такие обзоры следует ОФОРМЛЯТЬ ДОКУМЕНТАЛЬНО и, как правило, ПРОВОДИТЬ ЕЖЕГОДНО, принимая во внимание предыдущие обзоры».

В свою очередь, в пункте 2.60 Части 2 GMP заявлено:

«Для ПОДТВЕРЖДЕНИЯ ПОСТОЯНСТВА ПРОЦЕССА следует РЕГУЛЯРНО проводить ОБЗОРЫ КАЧЕСТВА АФС. Как правило, такие обзоры проводятся ЕЖЕГОДНО с последующим ДОКУМЕНТАЛЬНЫМ ОФОРМЛЕНИЕМ».

Обзоры качества являются эффективным инструментом анализа накопленных данных, способствуют повышению качества, улучшению процессов и качества продукции в целом. Обзор качества охватывает более широкое представление данных по продукции, отражает существующие тенденции, помогает выявить возможные изменения и придать им законную силу.

Кому нужны Обзоры? Высшему руководству.
Когда нужны? До начала согласования планов и бюджета на следующий плановый период (обычно, год).
Для чего нужны? Понять неизбежные вложения на исправления, изменения, обучение и т.п.; выбрать приоритеты по контрагентам, подразделениям, требующим особого внимания; понять чего ждать и чему учить в следующем периоде.

Периодические обзоры качества – это комплекс взаимосвязанных элементов, сведенных в один документ , который отражает как полностью процесс, так и отдельные его части. Все части должны представлять собой единую подсистему, которые в последующем, одновременно представляют систему как единое целое. При составлении обзоров задействованы все элементы фармацевтической системы качества

• система мониторинга процессов качества продукции;
• система корректирующих и предупреждающих действий (САРА);
• система управления изменениями,
• процессы управления знаниями, обмена информацией внутри организации и управления рисками для качества.

Периодический обзор является с одной стороны отражением взаимосвязи этих элементов, с другой – инструментом, который способен выявить несовершенное функционирование каждого из этих элементов.

Обзоры качества помогают собрать воедино «разрозненные» данные, позволяют учитывать накопленный опыт при оценке изменений и/или в ходе разработки новой продукции, помогают генерировать новые идеи по улучшению, в последующем обеспечивают организованный доступ к информации и тем самым обеспечивают сохранение знаний в организации.

Периодические обзор качества – это часть анализа со стороны руководства, соответственно результаты обзора должны оцениваться и утверждаться высшим руководством. Эффективность Обзора и мер, предпринимаемых по его результатам, должна также подтверждаться в ходе самоинспекций.

Какова периодичность?

Как правило, Обзор Качества по каждому препарату проводится за период, не реже 12 календарных месяцев. При этом период может быть уменьшен или увеличен, при условии, что это предусмотрено и относится к установленному количеству месяцев. Встречаются организации, которые для одних препаратов проводят обзор каждые 6-9 мес., а для других - каждые 18 мес. Это не противоречит нормативным требованиям.

Кто отвечает?

Ответственность за проведение обзоров на многих (всех) предприятиях возложена на Отдел обеспечения качества. Да, это его зона ответственности. Вот только анализ данных – это командный «спорт», требующий слаженной командной работы. Специалисты ООК могут не знать особенности технологических процессов и, получается, могут не выявить возможные негативные тенденции. Это может приводить к неверной обработке и трактовке данных. Поэтому важно в обзоры качества вовлекать специалистов других подразделений, возможно даже формировать разные профильные группы, например отдельно по твердым, мягким и/или жидким лекарственным формам. Только после обсуждения особенностей всех стадий производства и формирования обзора с учетом этих особенностей, интерпретация данных будет наиболее полноценной.

Объем (структура) обзоров качества

Требования о проведении обзоров качества есть как в отношении лекарственных препаратов, так и в отношении активных субстанций. В таблице приведено сравнение требований Части 1 GMP и Части 2 GMP.

Обзор качества лекарственного препарата должен содержать, по крайней мере, следующие детали:

(i) Обзор исходного сырья и первичных упаковочных материалов, которые используются в производстве препарата, особенно те, которые поступают из новых источников

• (a) Краткий отчет по всем партиям исходного сырья и упаковочных материалов, полученных за отчетный год, с указанием их статуса одобрения;
• (b) Краткий отчет по поставщикам/производителям материалов;
• (c) Сбор, обработка и анализ результатов входного контроля по ключевым показателям качества;
• (d) Обобщение результатов по сертификатам качества поставщика / производителя, если партия выпущена на их основании;
• (e) Краткий отчет по деталям, связанным с любыми замеченными отклонениями, включая отклонения в размерах партий у поставщика / продавца.

(ii) Обзор критических результатов межоперационного контроля и контроля готовой продукции

• (a) Обобщение и оценка результатов, полученных из общего количества серий, произведенных за отчетный период;

(iii) Обзор всех серий, которые не соответствуют спецификации(ям), включая результаты их расследования

• (a) Краткий отчет по всем несоответствующим сериям / продуктам. Перечень должен отражать все серии, которые не соответствуют спецификации, а также первопричину несоответствия, если она выявлена;
• (b) Краткий отчет по причинам несоответствий (устраняемые или не подлежащие устранению причины);
• (c) Краткая оценка отчета (-ов) о расследовании и предпринятых корректирующих и/или предупреждающих действий.

(iv) Обзор всех значительных отклонений или несоответствий, их исследований, и эффективности результатов корректирующих и предупреждающих действий

• (a) Краткий отчет по всем отклонениям или несоответствиям, с указанием причин несоответствия, которые отсортированы, основываясь на отклоняющихся данных – например, можно отражать в виде диаграммы Парето;
• (b) Обобщения (с использованием анализа тенденций) корректирующих и предупреждающих действий (САРА)

(v) Обзор всех изменений, произошедших в процессах или аналитических методах

• (a) Краткий отчет по изменениям, если таковые имеются, внесенным в технологический процесс (например, изменение времени перемешивания, изменения в скорости/времени прессования и т.п.);
• (b) Краткий отчет по изменениям, сделанным в аналитических методах, например замена растворителей, буферов, реактивов, pH, изменения в составе подвижной фазы, изменения в параметрах метода HPLC/GC и т.п;
• (c) Оценка воздействия таких изменений на качество продукта.

(vi) Обзор поданных/одобренных/отклоненных изменений в регистрационное досье, включая досье в других странах (поставляемые, только для экспорта)

• (a) Краткий отчет по числу продуктов, зарегистрированных в национальных и зарубежных уполномоченных органах, которые были охвачены Обзором, если осуществлялось группирование по типу продукта;
• (b) Краткий отчет по изменениям, сделанным в спецификации продукта с указанием их статуса одобрения. В Обзоре необходимо отображать официальное решение регуляторного органа;
• (c) Краткий отчет о количестве продуктов поданных, но не одобренных / отклоненных национальным или зарубежными уполномоченными органами.

(vii) Обзор результатов программы мониторинга стабильности и любых неблагоприятных тенденций

• (a) Краткий отчет по количеству серий, включенных для изучения стабильности за отчетный период, с указанием причины их включения;
• (b) Обобщение отчетов и результатов по исследованию стабильности, включая результаты находящиеся вне спецификации для каждого условия (реальное время / долгосрочные и ускоренные испытания), включая аналитические тесты.

(viii) Обзор возвратов, жалоб и отзывов, связанных с качеством продукта и результатов расследований за отчетный период

• (a) Краткий отчет по возвратам серий продукта, связанных с потенциальными дефектами, с указанием причин;
• (b) Краткий отчет по жалобам (рекламациям) на рынке, полученных за отчетный период, с указанием природы таких жалоб;
• (c) Краткий отчет по отозванным сериям, с указанием причин и
  эффективности отзыва;
• (d) Обобщение отчетов по расследованиям рекламаций на рынке, включая действия, предпринятые для предотвращения их повторения.

(ix) Обзор эффективности корректирующих действий по предыдущему Обзору, связанных с процессом или оборудованием

• Краткий обзор всех корректирующих действий, заявленных в предыдущем Обзоре Качества (за исключением уже перечисленных в пунктах (iii) и (iv), с указанием статуса выполнения каждого из корректирующих действий, и их эффективность в отношении к выявленным проблемам (можно также отражать в виде диаграмм Парето).

(x) Обзор пострегистрационных обязательств для новых регистрационных удостоверений и изменений к ним

• (a) Краткий отчет по любым изменениям в показателях спецификаций, зарегистрированных в национальном и зарубежных органах, регулирующих обращение лекарственных средств;
• (b) Заявление о любых пострегистрационных обязательствах, а также обзор статуса таких обязательств (например, уточненных данных по стабильности по факту завершения исследований, образцов оригинальной упаковки, подача данных, отражающих результаты валидации процесса на полномасштабных сериях и т.п.).

(xi) Статус квалификации критического оборудования и технических систем, например HVAC, вода, сжатые газы и т.п.

• (a) Краткий отчет по количеству оборудования/инструментов, которые используются в производственном процессе и лаборатории контроля качества;
• (b) Краткий отчет по статусу квалификации / реквалификации оборудования и технических систем, с указанием было ли оно квалифицировано, а также следующей даты квалификации. Нет необходимости представлять в обзоре качества фактические результаты квалификации, обслуживания, калибровки и т.п.

(xii) Обзор существующих технических соглашений для подтверждения их приемлемости

• (a) Обзор договоров (договорных соглашений), содержащих технические требования на периодическое техническое обслуживание и/или ремонт производственного и лабораторного оборудования между производителем и поставщиком. Достаточно итогового сообщения.
• (b) Обзор договоров (договорных соглашений), содержащих технические требования между поставщиком и получателем (при наличии). Достаточно итогового сообщения.
• (c) Такие технические соглашения должны ежегодно оцениваться на необходимость дальнейшего пересмотра/обновления технических соглашений (соглашений о качестве).

В правилах GMP заявлен только минимальный набор данных, которые используются для Обзора. Каждая организация может включать в обзор дополнительные данные, например: анализ сходимости результатов входного контроля и паспортных данных; результатов, полученных по экспресс-методам контроля; данные по контролю качества очистки оборудования, данные по стабильности полупродуктов и/или нефасованной продукции; оценка эффективности мер минимизации рисков для качества и т.п.

Документальное оформление

Обзоры качества – это не документ, это процесс ретроспективного анализа данных, накопленных за некий установленный (обозначенный) период. Но, как правило, отчет, оформляемый по результатам обзора, также имеет одноименное название «Обзор качества». Понимание этого важно для стандартизации процесса.

Важно помнить, что истинное назначение обзора – это анализ со стороны руководства, а не удовлетворение любопытства инспектора и/или аудитора. Соответственно, форма документального оформления обзоров – это самостоятельный выбор каждой организации. С учетом накопленной практики можно выделить два (наиболее распространенных) формата документального оформления обзоров: нормативный и произвольный формат.

Нормативный формат по объему и последовательности полностью совпадает со структурой пункта 1.10 Части 1 GMP. Произвольный – структура Обзора качества формируется исходя из пожеланий и ожиданий руководителей предприятия, в последовательности удобной для восприятия и последующей оценки, но с учетом минимального набора данных, заявленного в пункте 1.10 Части 1 GMP.

Этапы проведения обзоров качества

Процесс проведения обзора качества несложный, всего 4 шага:

1. Структурирование данных;
2. Сбор данных;
3. Обработка и анализ данных;
4. Формулирование заключений и, при необходимости, составление программы улучшений.

Первый этап включает в себя: составление реестра данных; структурирование потока данных; поиск взаимосвязанных пар данных; выбор данных, включаемых в периодические обзоры качества; привязка данных к матрице ответственности; подготовка стандартизованных заполняемых форм под каждый тип данных и оценку возможности автоматизации для сбора и обработки данных.

Второй этап включает: определение интервала и формата собираемых данных; стандартизацию заполняемых форм для обзора; отслеживание периодичности и формата поступающих данных; изучение «аномалий» в массивах данных и, при необходимости, отсеивание «лишних» данных.

Условно все данные можно разделить на полезные и бесполезные. Нужно обязательно определяться какие данные следует включать в Обзор и обрабатывать, а какие нет. Без этого весь дальнейший анализ теряет смысл.

Третий этап заключается в обработке поступивших данных, часто с помощью статистических инструментов, и последующего их анализа группой экспертов. Соответственно, внутри организации следует развивать культуру обмена данными, чтобы была возможность их сопоставлять и объединять, например связать результаты входного контроля и внутрипроизводственного, либо результаты внутрипроизводственного и выпускающего контроля; отклонение в параметрах и показателях качества и т.п.

Для анализа данных важна их корректна обработка и визуализация. Для этих целей часто используются разные инструменты:

• рейтинговые (например, линейчатые диаграммы, гистограммы, диаграммы Парето);
• структурные (такие как, круговые и лепистковые диаграммы);
• отражающие взаимосвязи (диаграммы корреляции; точечные (пузырьковые) диаграммы; диаграммы Исикавы; граф связей и т.п.);
• отражающие динамику (временные ряды; контрольные карты Шухарта; индексы воспроизводимости процессов Ср, Срk; ковариационный анализ и др.).

Последний (четвертый) этап включает документальное оформление (верстку) обзора и отработку предложений по корректирующим и/или предупреждающим действиям, если они требуются.

Согласно 1.11 Части 1 GMP и 2.61 Части 2 GMP

«Производитель и держатель регистрационного удостоверения (если они являются разными организациями) должны ОЦЕНИВАТЬ РЕЗУЛЬТАТЫ ОБЗОРА и делать ВЫВОДЫ о необходимости САРА или проведении ПОВТОРНОЙ ВАЛИДАЦИИ в рамках фармацевтической системы качества».

Получается, результаты обзоров качества должны использоваться для формулирования

• выводов о надежности принятой стратегии контроля,
• заключения о необходимости проведения повторной квалификации/валидации в следующем отчетном периоде и/или
• переоценки рисков в отношении контролируемых объектов.

Дополнительно результаты Обзора качества могут использоваться для:

• анализа и оптимизации затрат;
• снижения частоты и (или) последствий отказов;
• повышения эффективности режимов эксплуатации, технического обслуживания и ремонта и т.п.

Далее обзор с выводами и предложениями выносится на рассмотрение и утверждение высшего руководства.

Частые ошибки по Обзорам

Условно, можно выделить ТОП-10 ошибок по Обзорам качества:

1. Непонимание сути и назначения Обзора.
2. Ошибки, связанные с группированием в Обзорах.
3. Ошибочный выбор цикла (периода) для обзора, - частота, период анализа (когда?).
4. Отсутствие алгоритма выбора приоритетов для очередности Обзоров (особенно там, где большой ассортимент).
5. Отсутствие командной работы.
6. Неправильная работа с массивами данных.
7. Недостаточная наглядность (визуализация) данных.
8. Отсутствие сопоставления результатов обзора за текущий период с результатами ранее проведенных обзоров.
9. Отсутствие этапа рассмотрения результатов обзора со стороны высшего руководства организации.
10. Отсутствие управленческих решений по результатам обзора
• переоценка рисков для качества;
• влияние на рейтинг поставщика (квалификация);
• пересмотр контрактных отношений;
• инициация изменений;
• влияние на график самоинспекций;
• обучение.

Ключевые факторы успеха

Для получения максимального эффекта от обзоров качества, необходимо:

1. заручиться поддержкой высшего руководства;
2. провести обучение вовлекаемого персонала для разъяснения сути и назначения обзоров, возможностей, которые с ним связаны;
3. выделить достаточные ресурсы (информационные, людские, временные) для проведения обзоров всей выпускаемой продукции;
4. не торопясь подумать о возможности группирования обзоров и/или отдельных его элементов (например, анализ данных по сырью, по претензиям, изменениям и т.п.);
5. встраивать сбор, обработку и анализ данных в повседневную жизнь, сделать его несложным и очевидным;
6. при отсутствии (или недостаточности) данных не нужно ждать их появления, достаточно констатировать это в текущем обзоре и запланировать сбор данных в последующих отчетных периодах;
7. при статистической обработке данных необходимо помнить, что что выборка менее 25 значений, как правило, не считается репрезентативной;
8. широко информировать персонал на всех уровнях о полученных результатах и/или принимаемых решениях по результатам обзора и т.п.

Заключение

Периодические обзоры качества – это отражение эффективности действующей на предприятии системы качества. Если по результатам Обзора нет оформленных управленческих решений это свидетельствует о 1. слабой позиции Службы качества, 2. низкий уровень обоснования проблем в Обзорах. Всегда по результатам анализа Обзора должны быть решения в виде приказов, распоряжений и (или) протоколов совещаний (заседаний).

- КОНЕЦ -