Когда нужен трансфер методик

Необходимость трансфера методик закреплена в правилах GMP [1]. Этому вопросу посвящены п.6.37-6.41 раздела 6 части 1, требования к проведению трансфера появились в европейских правилах GMPc 2014 года. В большинстве случаев новые пункты про трансфер включены в национальные правила GMP (Беларусь, Украина, Казахстан), исключением является РФ. В правилах GMP ЕАЭС присутствуют пункты, посвященные трансферу, кроме того, с декабря 2021 года в ЕАЭС вступают в действие Рекомендации ЕЭК по трансферу технологий и (или) аналитических методик при производстве лекарственных средств.

Автор: Юлия Спирина, руководитель группы трансфера ЗАО "ФармФирма "Сотекс"

Не остается сомнений в том, что трансфер методик необходим как с регуляторной точки зрения, так и для целей обеспечения качества выпускаемой продукции. Поэтому важно понимать в каких случаях следует проводить трансфер методик.

Все аналитические методики подлежат валидации [1]. В случае, если методики, оборудование и анализируемый объект не меняются, методики используются в той же лаборатории, которая проводила валидацию, то однажды проведенной валидации вполне достаточно. Но если происходят изменения (а они неизбежны), то возникает вопрос какой объем работ необходимо провести для того, чтобы убедиться, что методика по-прежнему дает верный результат. Одно из распространенных изменений, которые происходят в жизненном цикле лекарственного средства это смена лаборатории, в которой проводится контроль качества.

По требованиям GMP лаборатория, которая использует методику испытаний и которая не выполняла ее первоначальную валидацию, должна верифицировать пригодность методики испытаний [1].

В данном случае термин верификация употреблен в широком смысле, методологически это может быть верификация, трансфер или полная ревалидация. Самое главное это подтвердить, что в условиях конкретной лаборатории для определенного объекта анализа методика дает воспроизводимый правильный результат.

В руководящих указаниях ВОЗ по валидации методик дается следующее пояснение к ситуациям, требующим верификаци. «Процедура верификации состоит из частичной валидации. Ее необходимо проводить для уже валидированных методик при следующих обстоятельствах:

• если уже валидированные методики используются для продукта в первый раз (например, в случае изменения поставщика фармацевтической субстанции, изменения способа синтеза или после изменения состава лекарственного препарата);
  
• если уже валидированные процедуры используются в первый раз в лаборатории, которая не проводила валидацию методики (в некоторых случаях предпочтителен трансфер).» [2]
  

В рекомендациях ЕАЭС также представлена информация о том, что нет необходимости в повторной валидации методик, но нужна верификация в случае использования методик в новой лаборатории: «Валидация аналитических методик осуществляется на этапе фармацевтической разработки, поэтому при трансфере аналитических методик возможно проведение верификации, а не валидации аналитических методик (при наличии соответствующего обоснования). Исключением являются специфические аналитические методики, для которых необходимо проведение валидации при трансфере» [3]. Стоит обратить внимание на то, что методология проведения трансфера может быть разной, и в некоторых случаях объем и суть работ равны проводимым при валидации.

Трансфер методик обычно проводят, если меняется только лаборатория контроля, объект анализа остается неизменным.

Методика должна быть разработана именно для определенного анализируемого объекта с тем же способом синтеза, если речь идет об АФС или тем же составом для ГЛС. То есть меняется только лаборатория анализа, а не объект контроля.

В случае верификации фармакопейной методики для готового препарата (например. описанной в монографии USP), кроме цели подтверждения способности конкретной лаборатории проводить анализ, следует подтвердить специфичность, так как фармакопейные методики могли быть разработаны для ГЛС с другим составом (с другими вспомогательными веществами). Передающая сторона в данном случае не может принять участие в передаче методик.

Таким образом, можно выделить 2 важные особенности трансфера:

• идентичность объекта анализа при валидации и трансфере;
• участие передающей стороны.

В определении ISPE также особое внимание уделяется передаче опыта при участии передающей стороны. Трансфер методик - систематизированная процедура, которая проводится для того, чтобы передать соответствующей уполномоченной и ответственной стороне документированные знания и опыт, полученный во время разработки и/или коммерческого выпуска продукта [6].

Место трансфера методик в жизненном лекарственного средства

Трансфер методик может происходить:

• До регистрации препарата (этап разработки).
• Практически всегда разработка и валидация методик происходит в лаборатории разработки, а для рутинного контроля качества лекарственного средства методики используются в другой лаборатории (ОКК). Этот вид трансфер практически всегда присутствует в жизненном цикле ЛС.
• После регистрации препарата (этап коммерческого выпуска)
• Методики уже валидированы и утверждены регуляторными органами в составе регистрационного досье. Препарат уже находится в коммерческом выпуске. Может возникнуть необходимость в добавлении новой площадки полного цикла производства или части этапов производства. Это может быть площадка, принадлежащая одной компании/группе компаний, или сторонний контрактный производитель.

Даже после завершения трансфера и коммерческого выпуска с выпускающим контролем на новой площадке может снова понадобиться трансфер методик, если разработчик или одна из лабораторий вносит изменения в методику или даже заменяет методику полностью на новую (например, принято решение разработать, валидировать и внедрить метод ВЭЖХ для контроля примесей вместо метода ТСХ). Учитывая неизбежность изменений, в том числе для целей непрерывного улучшения, может возникать необходимость в проведении трансфера методик в любой момент на протяжении всего выпуска препарата.

Отдельно стоит обратить внимание на то, что для использования методик в непроизводственной аккредитованной испытательной лаборатории также требуется трансфер методик [3]. То есть при передаче на аутсорс выпускающего контроля или проведения анализа для других целей в сторонней лаборатории, для уверенности в правильности полученного результата требуется предварительное проведение трансфера методик.

Трансфер на этапе коммерческого производства

Возможно несколько вариантов трансфера в зависимости от переносимых процессов на новую площадку. Трансфер:

1. Технологии производства + первичной и вторичной упаковки + выпускающего контроля
2. Первичной и/или вторичной упаковки + выпускающего контроля
3. Только выпускающего контроля
4. Первичной и/или вторичной упаковки
5. Технологии производства (с или без этапами упаковки) без изменения лаборатории выпускающего контроля.

Очевидно, что везде, где изменяется/добавляется лаборатория, осуществляющая выпускающего контроля (1,2,3) понадобится трансфер методик, но в других вариантах он также может быть необходим. При переносе первичной упаковки (вариант 4) возможно, потребуется освоение методики определения остаточных количеств в пробах, взятых при контроле очистки оборудования. При варианте переноса только производства (5) также нужен трансфер методик: методик контроля полупродукта и, возможно, методик определения остаточных количеств в пробах, взятых при контроле очистки оборудования.

Кроме передачи методик в новую компанию необходимо подать пакет документов регулятору, содержание которого зависит от природы анализируемого объекта. Для АФС, полученных химическим синтезом, и изготовленным из них ГЛС, добавление/ изменение лаборатории, осуществляющей выпускающий контроль, относится к изменению типу IA. Необходимым условием для принятия регулятором изменения является проведение трансфера методик (в перечне документов, которые необходимо подать регулятору, отчет по трансферу отсутствует). [7,8]

Объекты, в отношении которых требуется трансфер

В литературе [3,5,6] перечислены следующие возможные объекты, для методики контроля которых нужно рассмотреть необходимость трансфера:

• Активные фармацевтические субстанции.
• Лекарственные препараты (в том числе неупакованные).
• Вспомогательные вещества.
• Упаковочные материалы.
• Исходные веществ для производства активных фармацевтических субстанций.
• Полупродукты (АФС, ГЛС).
• Пробы для определения остаточных количеств веществ после проведения очистки.

При составлении перечня вспомогательных веществ предпочтительнее использовать производственную рецептуру, а не финальный состав, который будет вынесен в инструкцию по медицинскому применению и НД по контролю качества, так как некоторые вспомогательные компоненты могут удаляться в процессе производства и не указываться в финальном составе. Например, можно упустить, что необходим трансфер методик для органического растворителя, который используется для производства лиофилизированного ГЛС.

Для критических объектов контроля (активные субстанции, лекарственные препараты, некоторые вспомогательные вещества) объем работ по трансферу методик будет наибольшим в связи необходимостью получения как можно более точных результатов. Для некритичных объектов, в случае простых методик, трансфер методик можно не проводить.

Дополнительно стоит обратить внимание на то, что трансфер методик может понадобиться не только для контроля в соответствии со спецификацией АФС или ГЛС, но и для:

• контроля полупродуктов:
• могут присутствовать методики, отличающиеся от методик контроля финишного продукта, например с использованием СФ для быстрого количественного определения вместо долгой методики ВЭЖХ для контроля количественного содержания + примесей в АФС/ГЛС)
• могут присутствовать дополнительные параметры спецификации со своими методиками, отсутствующие для контроля финального продукта.
• проведения теста сравнительной кинетики растворения;
• анализа биологических образцов для изучения фармакокинетики, биоэквивиалентности.
• изучения стабильности (могут быть параметры, не вынесенные в спецификацию для рутинного контроля, например, контроль экстрагируемых из упаковки веществ).

Заключение

Трансфер методик – документированный процесс, который позволяет одной лаборатории (принимающей стороны) использовать аналитическую методику, разработанную в другой лаборатории (передающей стороны), и гарантирует то, что принимающая сторона имеет необходимые знания и навыки для использования передаваемой методики в соответствии с ее назначением [3, 4].

Важное уточнение:

• Трансфер используется для уже валидированных методик.
• Трансфер нужен, если методика планируется использоваться в лаборатории, которая не выполняла ее первоначальную валидацию.
• Необходимость в трансфере возникает на стадии передачи методик от лаборатории разработки в ОКК, а также на этапе коммерческого выпуска при добавлении/замене лаборатори, выполняющей выпускающий контроль качества.
• Трансфер – вариант проведения верификации для целей подтверждения возможности использования методики в условиях конкретной лаборатории.
• Проведения трансфера экономит время, так как зачастую позволяет избежать повторной валидации в полном объеме.
• Отличительные особенности трансфера:
• участие передающей стороны,
• объект анализа такой же, как и при валидации методик (тот же способ синтеза для АФС, тот же состав для ГЛС).
• При трансфере передающая сторона делится своим опытом, что придает особую ценность процессу и отличает его от самостоятельной ревалидации принимающей стороной.

Литература

1. EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines

2. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations Fifty-third report (2019). Аnnex 4 Analytical procedure validation

3. Рекомендации о Руководстве по трансферу технологий и (или) аналитических методик при производстве лекарственных средств

4. USP: Monograph 1224. Transfer of analytical procedures.

5. WHO Technical Report Series, 2011, No 961. Annex 7, pp. 286-309: WHO Guidelines on transfer of technology in pharmaceutical manufacturing.

6. ISPE, Good Practice Guide: Technology Transfer, Second Edition. 2003.

7. Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorisations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures (2013/C 223/01).

8. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 N 78 (в ред. от 23.04.2021) "О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения"